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ARB降血压地位究竟有多高?
来源:本站原创  作者: 点击数:  时间:2011年09月23日
 

              
  不久前,我国六地(北京、上海、福建、武汉、广州、大连)心血管病专家共聚北京,参加南北共创中青年心血管病论坛专家研讨会。他们在这次研讨会上探讨了高血压病治疗的临床热点、难点与疑点问题,重点讨论了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在抗高血压中的作用和地位。
   ARB具有长效性和平稳性
  在过去的5~10年中,已经确立了ARB作为有效抗高血压药物的地位。这类药物不仅能够降低血压,对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能不全的患者,还能提供器官保护作用及其他益处。然而,北京大学人民医院孙宁玲教授说,我国医生使用ARB的经验还不够多,对ARB在高血压的治疗中作为初始药物还有些疑虑,该药的应用空间仍然有限;随着对ARB认识的深入,有必要探讨ARB在高血压治疗中的作用和应用思路。
  孙宁玲说,高血压控制是否有效要看两个指标:长效性和平稳性。
  长效性,表现在能够改善夜间的高血压,遏制住凌晨高血压。体现降压药物长效性的主要指标是谷/峰比值(T/P)大于50%。平稳性,表现在能够减少血压的波动性。体现降压药物的平稳性的主要指标是平滑指数(SI)大于0.8。那么,ARB
是否具备这两种标准呢?
  谷/峰比值高代表药物具有更高的长效性,是一个药物是否能一天一次服用的重要标记。有研究将20毫克的依那普利(ACEI类药物)与16毫克的坎地沙坦(ARB类药物)的作用相比,两药治疗后,患者白天血压下降都是一样平稳的,但
是依那普利组夜间血压升高了,而厄贝沙坦组的夜间血压没有明显升高,说明坎地沙坦可以一天一次服用,而依那普利则应该一天两次服用;同时说明坎地沙坦的降压曲线更为平稳,有利维持理想的凌晨血压。
  孙宁玲说,如果两个药物的谷峰比值都大于50%,只是夜间后6个小时血压下降出现了差异,那么它们均可一天一次服用。
  ARB中常规剂量的氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦的谷峰比值均大于50%;说明这些ARB类药物均可一天一次服用。
  再看血压下降的平稳性,如果平滑指数大于0.8,则说明血压波动较小,降压效果较平稳。比如80毫克替米沙坦(ARB类药物)的收缩压和舒张压的平滑指数分别为1.05和0.87,均大于0.8,说明其血压波动较小,平稳性好。
  孙宁玲还以厄贝沙坦为例说明了ARB与其他药物的疗效及耐受性比较。
  降压幅度方面,在一项名为ICE的研究中,厄贝沙坦与其他药物相比在降压幅度上具有相同降压效果;安全性方面,治疗一年,厄贝沙坦与其他药物相比联合用药的比例相对较低,说明ARB具有一定安全性;耐受性方面,ARB在与其他药物的比较中耐受性最高。
  另外,她指出,在临床上,降低血压要综合考虑全天的血压控制,既要考虑诊室血压,又要考虑动态血压、平时血压、凌晨血压。如果白天血压、夜间血压处于勺形状态的话,临床上认为是勺形血压。但是有很多患者是处在非勺形血压、凌晨高血压状态,我们希望ARB这种药物能够使异常的非勺形血压、凌晨高血压状态转为正常的白天高,夜间低;凌晨血压不能太高,夜间负荷不能过重。同时,如果很好地抑制了凌晨血压,心血管事件的发生就会降低。ARB的长效性,平稳性保证了可以在临床上有效抑制凌晨高血压。
  孙宁玲说,ARB几乎适用于所有高血压患者,但是ARB用于防治心肌梗死证据尚不充分,有待讨论;在糖尿病、肾病方面,ARB具有明确地位;在心血管保护以及左室肥厚的干预方面是有证据的。但是,用于凌晨伴有心衰方面,是否完全
获益现在还不能确定。
  她对临床上使用ARB提出了一些建议:Ⅰ、Ⅱ级高血压患者建议使用单药ARB;老年高血压患者建议使用ARB+利尿药(复方ARB);高危高血压患者(左心室肥厚、糖尿病、卒中高危者等)使用大剂量ARB(双倍剂量ARB);在单药不能达
标时提倡合理的联合治疗。
  她说,只有在充分降压的基础上才能实现较好的器官保护作用。ARB是一种新型降压药,它的非降压作用应该体现在充分降压的基础上;只有在充分降压达标的基础上才可能具有较好器官保护作用。
   应用ARB需关注两方面问题
  上海瑞金医院初少莉教授探讨了ARB在高血压治疗中值得关注的两个问题:是否适于作为我国抗高血压的一线药物?在心血管疾病治疗方面能否取代ACEI?
  她提出,ARB在国际上的几个指南中均被列为一线药物;ARB作为临床一线药物降低心、脑血管事件的发生,降低死亡率,已经得到大规模临床试验证实,但是它是否可以提供靶器官保护,目前仍无证据表明在这一方面ARB优于血管紧张
素转换酶抑制剂(ACEI)。而且,鉴于我国国情,ARB的价格过高;在这样一个背景之下,ARB作为一线药物是否合理?
  另外,ARB在心血管中是否能够取代ACEI?这个问题,并未形成共识。
  她介绍说,血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ,再产生血管紧张素Ⅱ,通过作用于AT1受体、AT2受体产生生物学效应。ACEI可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成,降低血压,抑制血管收缩,减少钠水潴留和血管、心脏的重构;再者,ACEI减少
缓激肽的失活,使激肽系统发挥作用,在心血管保护具有肯定的作用。血管紧张素Ⅱ作用于AT1受体、AT2受体途径,可使血管扩张,抑制细胞生长,促进细胞凋亡,促进NO的产生。血管紧张素Ⅱ不完全是由经典途径生成,它能够通过旁路作用于AT1受体,这可能是ARB的优势。但是,目前AT2受体的作用还有很多未知的因素。AT2受体调节有血管扩张,抑制细胞生长,促进NO的产生,发挥心脏保护作用。ARB具有抑制AT1受体的作用,但是它可过度激活AT2,可促进细胞增殖,具有促纤维化的作用。因此,从理论上说,ARB的优势还是有争议的。
  再从ACEI和ARB的异同点来看。
  相同点:两者都是作用于RAS系统的抑制剂,都有抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。不同点是:1.ACEI作用于缓激肽,具有协同心脏保护功能;2.ARB能够克服血管紧张素Ⅱ的旁路生成,阻滞更完全,但是ARB缺乏协同作用;3.血管紧张素Ⅱ负反馈的作用,AT1受抑制后,血管紧张素Ⅱ生成增多,有一些不利的因素。
  目前,人们感到疑虑的是,AT2受体的激活是否有临床应用价值?AT受体在人体血管的反应,其物种依赖性、血管类型的依赖性、对人血管影响到底如何,仍有待临床观察。人体是一个整体,用一个单一的机制是否能预测整个人体的反应?
  从临床证据来看,临床上是否有证据证实ARB优于ACEI?据初少莉介绍,目前没有大规模临床试验证实ARB优于ACEI,尤其无直接证据证实。有几个临床试验证实ARB有一定优点,但是没有一对一、头对头的临床试验证实ARB优于ACEI。
  既然ACEI和ARB各有益处,那么联合应用ACEI与ARB是否具有互补的作用?
  初少莉说,联合应用ACEI与ARB理论依据是有的,既保留了ACEI的缓激肽的作用,平衡了血管紧张素Ⅱ的调控作用;ARB又克服了血管紧张素II旁路。所以从理论上证实联合应用ACEI与ARB可能会有益处,但是在临床证据上,尚无一致意见。从缬沙坦的心衰、心梗的治疗,还有坎地沙坦的心衰治疗,对心脏的研究结果不一致,而对肾脏方面的保护,证据倾向于联合治疗。目前比较一致的意见是,ARB治疗不论循证医学、还是专家意见都认为是有价值的;联合治疗对于降低蛋白尿、对延缓肾功能的恶化是有意义的。
ARB可预防糖尿病及抗动脉硬化
  心血管病的发生是一个从危险因素到死亡的事件链。武汉协和医院廖玉华教授提出,在这一过程中,ARB的治疗不应该放在心肌梗死事件之后,而更应该注重从危险因素到动脉粥样硬化和左心室肥厚过程中的靶器官保护上面。他还介绍了ARB在预防糖尿病方面的作用。他认为,现有的临床试验,无论是以安慰剂还是以活性药物为对照,均证实ARB可减少糖尿病的发生。
  他说,从流行病学的角度来看,从新发、继发糖尿病到心血管事件的发生有一个过程,大概是3~5年。这样ARB治疗后对心血管事件的影响可能要到3~5年后才会有较明显的改变。
  当患者出现胰岛素抵抗时,胰岛素水平增加,刺激血管紧张素Ⅱ分泌;反过来,血管紧张素Ⅱ分泌对胰岛素受体后信号分子产生抑制,尤其是PI3-K,它可影响葡萄糖转运载体,使血浆胰岛素水平升高,血糖不能有效降低。这说明血管紧张素Ⅱ从不同分子水平影响内在信号转导途径。
  从形态学上看,使用ARB后,B细胞阳性增加,非B细胞阳性相对减少,说明ARB对胰岛组织有较好的保护作用。血管紧张素Ⅱ导致胰岛细胞损伤,而ARB通过抑制血管紧张素Ⅱ,具有组织保护作用,保护胰岛素的自然分泌。从临床上看,ARB
类药物缬沙坦可以改善胰岛素抵抗,改善效果达1倍以上。
  在抗动脉硬化方面,廖玉华介绍说,血管紧张素Ⅱ可抑制I-κBα的表达,减少炎症介质的产生。同时,血管紧张素Ⅱ激活NF-κB,使其磷酸化,从而降解I-κB成为P50和P65,P50和P65游离进入细胞核内启动各种促炎症因子的分泌。这些炎症因子包括VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-4、M-CSF、iNOS等。在动物实验中,血管紧张素Ⅱ明显增加动脉的内膜/中膜比值。可见血管紧张素Ⅱ在促动脉硬化中发挥重要的作用。
  在动物实验中,小剂量ARB抗动脉硬化作用有限,单用小剂量他汀类药物作用也有限,但是如果使用小剂量ARB加小剂量他汀类药物,可以预防动脉粥样硬化;小剂量ARB加大剂量他汀类药物也有同样的效果;使用大剂量ARB加小剂量他汀类药物,可以使动脉硬化程度减低;使用大剂量ARB药物,也有同样作用。
  他总结说,缬沙坦具有预防糖尿病的作用,其主要机制是降低胰岛素抵抗,干预位于胰岛素受体后的效应;血管紧张素Ⅱ通过NF-κB调节炎症介质,促进动脉硬化形成,ARB通过阻止血管紧张素Ⅱ介导的炎症和氧化应激作用,干扰动脉硬化形成。
  他认为,预防糖尿病和抗动脉硬化是ARB抗高血压治疗的新的视点,值得进一步研究。
   ARB与ACEI作用各有侧重
   ——专家认为用ARB代替ACEI尚言之过早
  上面初少莉教授等人谈到的ARB和ACEI的作用比较,引起与会者的广泛关注和热烈讨论。在随后进行的大会讨论阶段,大家围绕这一议题纷纷发表自己的意见。
  ■ARB优于ACEI难让人信服
  李勇(上海华山医院):前面几位教授提到了ARB在高血压、心血管保护的益处。认为它具有抗动脉硬化和预防糖尿病的作用,实际上,ACEI也有这些益处,某些试验显示作用更强。阻滞缓激肽系统,ARB和ACEI的效果相似,两者都是降低了血管紧张素Ⅱ的致病作用,在器官保护方面各有千秋。
  华琦(北京宣武医院):以前所有的相关指南都指出:ARB适用于ACEI不能耐受的患者。那么ARB是否有优于A鄄CEI的地方呢?2003年美国糖尿病指南建议:1型糖尿病主张合用ACEI,对于2型糖尿病,不论是否合并有高血压,主张使用ARB
。大家因此都很困惑,为什么没有提到ACEI,为什么没有高血压也要应用ARB?它的背景就是,ARB的肾脏保护大型临床试验比较多一些,ACEI缺少一些这样的大规模临床试验;这样,大家有没有必要作一个临床试验,头对头的研究肾脏保护作用?第二点,ARB在心衰、心梗后存活试验,像OPTIMAAL研究、ELITEⅡ研究都是阴性的结果,以及在Val-HeFT研究,提示ARB与ACEI合用或者与β阻滞剂合用,结果是弱阳性的,稍微有利于ARB。
  美国心脏学学会(AHA)2003年会中指出,ARB类药物缬沙坦适用于心衰治疗中ACEI不能耐受的患者,并写进美国FDA的适应证;今年8月4日,FDA认为ARB不仅用于心衰患者ACEI不能耐受的患者,也适用于所有心衰的患者,今后ARB的应用可能越来越广泛。
  ■定位不同 各有适用对象
  孙宁玲:各类降压药物都不能达到单药有效100%的作用,一般只有30%~50%的有效性,并且每一种药物都有不同的作用机制,也就有不同的定位。在RAS激活的患者中,完全可以使用ACEI或ARB。ARB在高血压病的治疗中有它的作用,因为ACEI进入市场比较早,现在地位比较明确;而ARB最近才推出,临床证据不足。另外,随着ARB的上市,有的ARB也不一定很贵,有可能比有些钙通道阻滞剂(CCB)或ACEI药物还便宜。
  关于ARB是否可以替代ACEI的问题,我认为不应该要求替代,而是要准确定位;针对不同的机制,不同的患者使用不同的药物;比如糖尿病、肾病就可以使用ARB。ARB对于糖尿病、肾脏患者的作用是肯定的。心肌梗死患者可根据指南使用。但是在临床上指南不等于临床模式,临床个体不同,要结合不同的机制,用药根据临床具体情况。
  ARB在临床上可提供器官保护作用,这在糖尿病患者中已经得到证实。对于心衰,已有3个临床试验有了结论,比如CHARM研究在一定程度上证实了使用ARB治疗心衰的可能性;对于肾病患者至少有头对头的研究证实了ARB的器官保护作
用。
  不同器官的组织结构和病变机制不同。肾脏是以管腔结构为主体、主要是血液动力学的改变;而心脏是以心肌细胞为主体,心肌细胞改变表现为代偿、增殖、反应、坏死、凋亡。所以ARB在不同的器官,其保护作用是不同的。
  ARB降压达标需要联合其他用药才能充分体现。比如联合CCB或者利尿剂,应根据不同的情况选择用药。
  另外,ARB作用与抑制胰岛素受体后的反应有关,现在有人提出,糖代谢异常的过程,有可能是激动PPARγ的结果,胰岛素抵抗有PPARγ上调。那么,如何看待PPARγ的作用?它们与胰岛素受体后的效应又是什么关系呢?
  ■要加强基础和临床结合
  廖玉华:这两个反应都有人在研究,应该有联系。整个人体之间,是一个复杂的网络,不能孤立地看待一个分子,也不是一个简单的实验就能说得很清楚,因为这种机制,或是那种机制都可以调节人体的反应。胰岛素抵抗目前主要被认为是与胰岛素受体后的分子转导通路有关。包括胰岛素本身具有基因多态性,其基因多态性的异常与高血压相关。
  PPARγ机制和胰岛素后受体机制都是分子的信号作用,实验研究中,把几个系统的关系搞清楚非常重要。要怎么解释,怎么样才能达到治疗效应;如果它们一系列作用是同样的,那么究竟是独立发挥,还是各有关联?这就要看AT1受体与PPARγ有什么关联。
  炎症系统与神经、内分泌、免疫系统之间,有一个很复杂的调节网络,互相影响,RAS拮抗剂时可以使这些因素都降低。现在已知NF-κB、SMART信号分子(促进纤维蛋白合成,促进纤维化),其他细胞因子在炎症的产生都有很复杂的作
用。如果这些机制都清楚了,临床上不好解释的问题可能就清楚了。要把基础与临床结合起来,结合起来看待临床试验。就跟我们以前无法用基础的结果在临床上找到答案一样;我们不能用临床试验解释临床试验。
  林金秀(福建医科大学一附院):最近,一个回顾10年来各种高血压的研究,不外是治疗药物+安慰剂的对照研究或是头对头研究。最主要的结论:高血压是心脑血管最重要的危险因素,降低高血压是硬道理。头对头研究的结论是,降压作用与非降压作用之中,降压作用是主要的。所以目前的工作不是讨论哪一个降压药物更重要,而是把研究实施到临床实践中去。未来的研究方向应该是治疗方案的对比。头对头的对比实际上是治疗方案与治疗方案的对比,譬如VALUE研究不是单纯对比缬沙坦与氨氯地平的作用,而是研究在应用缬沙坦或氨氯地平的基础上,是否需要增加其他药物。以后的研究可能是降压方案的对比。另一个是降压药加二甲双胍进行联合治疗,这就是降压药大规模综合分析可以得到的启示。
  ARB与ACEI为什么没有想像中的好?有人重新提出,其中可能有醛固酮逃逸现象的因素。即ACEI、ARB治疗一段时间醛固酮下降后又会升高。醛固酮逃逸产生一系列的毒性作用:低钾、低镁导致心律失常、心肌纤维化、心脏功能不全影响药物本身的降压效果;醛固酮引起血管还原性增加,血容量增加,钠水潴留,血管内皮功能降低。
  最近有人提出ARB、ACEI加醛固酮拮抗剂,具有很好的降压效果,可以逆转左室肥厚、降低蛋白尿,改善血管,起到一个相加的作用。ARB、ACEI加利尿剂或CCB是很好的组合,但是ARB、ACEI加CCB可能费用太高,加用利尿剂可能会引起醛固酮升高,因此,加上醛固酮拮抗剂,可能会有很好的作用。
  武阳丰(北京阜外心血管病医院):因为我经常到基层,我们国家的国情———1.6亿高血压患者,都用ARB是不可能的,因此利尿剂至少在我国还是有它的应用地位的。正确定位,及指导临床医生使用,介绍相关知识到基层,对于解决我国高血压问题也是非常有意义的。
  再一个问题是如何透彻解读各种指南与试验,绝不能只看结果,只讲结果,不讲背景、方法、结果、缺陷;以后如果有机会把有影响的试验很仔细的讨论一下,从方法学、临床、基础,从好处和缺点两方面请各方面专家结合研究背景专门评价;从循证医学的角度、方法,认真看待自身的不足。这样对于提高我们的研究水平、研究意识会很有帮助。
  

                                  北京安贞医院 温绍君

 
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